Сульфонилмочевинные препараты второй и третьей

Сульфонилмочевинные препараты второй и третьей генерации, обладая повышенной растворимостью в липидах более свободно проходят клеточную мембрану по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации (R. K. Campbell, 1998). Их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается в присутствии глюкозы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы. Эти препараты комплексируются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток, изменяя активность К–АТФ–азы, способствуют закрытию калиевых каналов (К–АТФ–зависимые каналы), приводя к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это, в свою очередь, к деполяризации мембраны. С другой стороны, это способствует открытию потенциал–зависимых Са–каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са –зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь.

Имеются данные, что последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулин–зависимой протеинкиназы II (М Mshlig et al,. 1997, Aguilar–Bryan 1999). Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФчувствительные калиевые каналы, представляющие собой октамерный комплекс (4 4), образованный из двух белковых субъединиц рецептор к сульфонилмочевине и специфический белок KIR6.2. Субъединица SUR1 ответственна за комплексирование с препаратами сульфониомочевины и выполняет регуляторную функцию по отношению к субъединице KIR6 2, которая формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов калия, и с этой субъединицей связывается АТФ при закрытии калиевого канала. Неизмененная субъединица Кнб 2 встраивается в плазматическую мембрану Рклетки и образует канал для ионов калия только в присутствии регуляторной субъединицы SUR1. Субъединица SUR1, таким образом, регулирует активность KIR6.2, приводя к закрытию или открытию КАТФчувствительных каналов.

Помимо этого, сульфонилмочевинные препараты снижают клиренс инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует скорость образования глюкозы печенью (R. A. DeFionzo, 1999). Несмотря на то, что in vitro четко определяется снижение периферической инсулинорезистентности под влиянием препаратов сульфонилмочевины, подтверждение этих данных в клинике все еще является предметом обсуждения (L. C. Groop, 1992) Однако все препараты сульфонилмочевины имеют определенные недостатки в большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиваться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой, к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения у них памяти.

Метки:

Комментарии закрыты.