При изучении in vitro и in vivo влияние Амарила, глипизида, глибенкламида

При изучении in vitro и in vivo влияние Амарила, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема перечисленных препаратов, было установлено, что Амарил в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина ; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми: Амарил 0,03; гликлазид 0,07; глипизид 0,11 и глибенкламид0,16. Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у Амарила средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида 1,3; у глипизида 1,6 и глибенкламида 3,3 мкЕД/мл (G. Muller, 2000). Наименьшее стимулирующее влияние Амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Как показали исследования на изолированных кардиомиоцитах крысы, периферический сахаронижающий эффект глимепирида обусловлен его влиянием на экспрессию глюкозных транспортеров (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4 на 164 и 148% соответственно), что сопровождалось увеличением поглощения глюкозы в сердечной мышце (J. Eckel).

Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у Амарила. Таким образом, периферическое действие Амарила обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1, а также увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. Амарил, как показали исследования J. E. Pessin et al. (1999) и др., увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ4 в 33,5 раза, а инсулин в 78 раз. Кроме того, Амарил вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин3фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Амарил, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина.

Одновременно активность глицерин3фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФспецифической фосфодиэстеразы и гликозилфосфатидилинозитозолспецифической фосфолипазы С с последующим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У Амарила этот эффект выражен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием Амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо6бисфосфата. Таким образом, Амарил и глибенкламид оказывают свое периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирования ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Амарил обладает более низкой, чем другие препараты сульфонилмочевины, глюкогонотропной активностью. Еще одной отличительной особенностью действия Амарила является его влияние на фосфорилирование тирозина белка кавеолина. Это мембранный белок с мол. м.29к0, который совместно с другими белками (флоттилин и др.) локализуется в определенных участках мембраны в кавеолах, представляющих собой инвагинации мембраны и присутствующих на большинстве типов клеток (жировые, эпителиальные, эндотелиальные, миоциты и др.). В настоящее время проводятся исследования по уточнению биологической значимости кавеолина.

Метки:

Комментарии закрыты.