Так, в bклетках островков поджелудочной железы

Так, в bклетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR 1/KIR6.2; в мышце сердца из SUR 2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов из SUR 2B/KIR6.1 (или KIR6.2). E. Brekardm et al. (1999) показали, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR 1/KIR6.2 и SUR 2B/KIR6.2) была в 36 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на ォканальном комплексеサ, который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4. Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 15 ТМД, а толбутамид с 1217 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФчувствительных калиевых каналов (I. Uhde et al., 1999). Это наглядно было подтверждено в исследованиях A. P. Babenko et al. (1999), которые показали, что глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR 1 на участках ТМД 1217 и особенно ТМД 15. Это, в свою очередь, вызывает перемещение комплекса ТМД 2К1Р6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 15 SUR 1, чтобы вызвать состояние ォзакрытых калиевых каналовサ. Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR 1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR 1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.

Эти полученные in vitro данные подтверждаются клиническими наблюдениями. Гомозиготные мутации гена KIR6.2 в островках поджелудочной железы являются причиной семейной постоянной гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных (Thomas P. M. et al., 1996). Аналогичное патологическое состояние встречается при моногенных мутациях гена рецептора сульфонилмочевины (Thomas P. et al., 1995). Исследования последних лет показали, что у больных сахарным диабетом 2 типа выявляются мутации гена SUR 1 (Hani E. Н. et al., 1997) и мутации гена KIR6.2 (Hani E. H. et al., 1998). Наличие полиморфизма двух указанных генов, регулирующих синтез белков, являющихся субъединицами АТФзависимых калиевых каналов, в определенной степени объясняет гетерогенность сахарного диабета 2 типа, проливая свет на механизмы гиперинсулинемии при диабете 2 типа, а также позволяет высказать предположение о причинах различного ответа больных диабетом на лечение пероральными сахароснижающими препаратами. Открытие и закрытие АТФчувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование, обеспечиваются комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR 1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом и способствует закрытию калиевых каналов.

Комментарии закрыты.