Комплексирование АТФ с NBF 1 и Mg АДФ с NBF 2 на SUR 1 вызывает

Комплексирование АТФ с NBF 1 и Mg АДФ с NBF 2 на SUR 1 вызывает открытие калиевых каналов. Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид (Амарил) оказывают стимулирующее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФчувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что константы скорости ассоциации у Амарила в 2,23 раза, а скорости диссоциации в 810 раз выше, чем у глибенкламида (G. Muller et al., 1994). Эти данные свидетельствуют о том, что сродство Амарила к рецептору сльфонилмочевины в 23 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим мол. м 140 КДа, тогда как Амарил с полипептидом того же рецептора, но имеющего мол. м. 65 КДа, который обозначен, как SUR X. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 КДа, также специфически комплексируется с белками с мол. м. 40 и 65 КДа (Aschcroft F. M., Gribble F. M., 1999), что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SUR X, хотя аффинность к такому комплексированию у него значительно ниже, чем у Амарила.

Все перечисленное выше позволяет считать, что белкимишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и Амарила различны: для глибенкламида SUR 1, для Амарила SUR X. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в bклетке поджелудочной железы. Изучение гемодинамических показателей in vivo при применении различных препаратов сульфонилмочевины (глимепирида, гликлазида, глибенкламида), выполненное в условиях контролируемых экспериментах на собаках (A. Vegh, J. G. Рарр, 1996), показало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных 25минутной окклюзией коронарной артерии. Однако только глимепирид и гликлазид, но не глибенкламид, достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Почти аналогичные данные были получены в эксперименте на крысах с эндотоксиновым шоком (К. Geisen и соавт., 1996). При этом внутривенное введение глибенкламида в дозе 2 мг/кг вызывало значительно большее повышение АД, чем применение глимепирида.

У здоровых крыс двукратное внутривенное применение глибенкламида в дозе 20 мг/кг с интервалом в 4 минуты сопровождалось признаками ишемии миокарда на ЭКГ практически у всех животных, в то время как при введении глимепирида ишемические изменения миокарда фактически отсутствовали у крыс со стрептозотоциновым диабетом. Глибенкламид во всех случаях вызывал смертельный кардиогенный шок, развитию которого предшествовали выраженные изменения на ЭКГ, в то время как при применении глимепирида шок развился лишь у 1/5 животных. Дополнительные исследования, проведенные авторами на собаках с открытой грудной клеткой при проведении им интракоронарной инфузии глибенкламида, гликлазида и глиперида в эквивалентных сахароснижающих дозах, показали снижение коронарного кровотока, повышение сопротивления коронарных сосудов, угнетение механической активности сердца, усиление экстракции кислорода миокардом, снижение уровня калия в сыворотке крови, умеренный подъем эндокардиального сегмента ST. Причем при применении глимепирида перечисленные изменения были достоверно менее выраженными, чем при введении глибенкламида и гликлазида. Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения сахарного диабета 2 типа не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G. Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении.

Комментарии закрыты.